随着分子生物学，重组技术和基因组学的快速发展，基于目标的药物发现（TBDD）已成为过去三十年来制药行业采用的主要方法。比利时罗马尼亚比分直播尽管在吞吐量和成本方面有利，但尽管制药公司的投资增加了，但TBDD并未导致新分子实体和生物产品发现的数量增加。在本文中，我们将比较TBDD的两种关键药物发现方法和未来的挑战和机遇。比利时罗马尼亚比分直播

基于目标的与表型药物发现比利时罗马尼亚比分直播

TBDD从定义的分子靶标开始，例如通过遗传分析或生物学研究鉴定出的基因，基因产物或分子机制。遗传和分子生​​物学方法通常用于鉴定涉及疾病的基因，并具有更便宜，更快的测序，从大规模项目（例如人类基因组项目）的结果也被利用以扩大潜在分子靶标的数量。此后，重组技术用于在酵母等较简单的生物中表达基因，该基因可以以高通量方式对大型复合库进行筛选，以识别“ hits” - 与感兴趣的目标相互作用的小分子和/或生物学。

典型过程包括目标识别，目标验证，测定开发，命中识别，铅优化，然后进行临床前和临床发育。证明TBDD实用性的一个很好的例子是发现5HT2A受体是参与精神病的关键分子靶标。这一发现后，Pimavanserin被确定为逆动力学家，并经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，以治疗帕金森氏病精神病。计算机科学领域的技术进步已引起机器学习模型这可以通过虚拟药物筛查和从头药物设计。一个例子是将机器学习策略应用于定量结构 - 活性关系（SAR）建模，以更好地识别药物的化学结构与其活性之间的关系。该方法已用于通过结构修饰来优化铅化合物，以增强活动或减少或消除不良副作用。

药物发现的另一个常见策略是比利时罗马尼亚比分直播表型或目标筛查在没有特定分子靶点的情况下鉴定药物的地方。取而代之的是，对药物的药理作用（通常在动物模型中）进行测试，以实现所需的生理反应或恢复特定的表型。抗生素是以这种方式发现的药物的一个很好的例子，因为它们在很大程度上通过抑制细菌生长或杀死细菌的能力而在不了解其生物学机制的情况下被鉴定出来。约翰·莫法特（John Moffat）博士和同事被认为对传染病的表型药物发现项目通常具比利时罗马尼亚比分直播有很强的可翻译性链，这意味着简单的测定读数，例如抑制细菌，病毒或寄生虫复制的抑制作用可以与临床前动物模型和患者中的抗感染活性相对应。

有希望的例子基于目标的药物发现比利时罗马尼亚比分直播

基于目标药物发现的主要优点是与表型方法相比，其易于执行。比利时罗马尼亚比分直播它通常也更快，成本较低。此外，一旦确定了分子靶标，药物发现研究人员就可以利用晶体学，计算建模，基因组学和突变分析等先进工具，以更比利时罗马尼亚比分直播好地了解药物如何与其靶标相互作用以优化其结构活性关系，或者增强其靶标的药物。 生物分布 。

最近， Lanyon-Hogg博士 ，牛津大学和同事的首席研究员 发达 光化学探针以阐明小分子抑制剂如何与人刺猬酰基转移酶（HHAT）结合，该探针是人类刺猬的一部分哺乳动物结合的O-酰基转移酶（MBOAT）与癌症和肥胖症等疾病有关。这喇嘛霍格集团利用合成化学和生物化学方法开发生物活性的小分子。

“有关HHAT的小分子抑制剂的结合位点和分子机制的信息仍然难以捉摸。在本文中，我们使用了HHAT脂质转移酶活性（酰基-CLIP）的药物化学和新颖的测定法来分析SAR的HHAT抑制作用，并鉴定出单一抗抑制剂IMP-1575，这是据报道是最有效的HHAT抑制剂- 日期，”喇叭喇叭。

“鉴定HHAT中的一个小分子结合位点，以及最近解决HHAT的冷冻EM结构的鉴定，现在打开了使用结构引导的方法加速抑制剂开发的可能性。由于这些化合物进一步优化了HHAT抑制剂的药物化学研究，因此可能有大量的随访。结构引导的药物化学可能是通过协助工具分子的开发来验证HHAT在癌症中验证HHAT的重要垫脚石。体内楷模。”

最近，弗朗西斯·克里克学院（Francis Crick Institute） 卡桑德拉·肯尼迪博士 和同事 设计 一个与MCC950结合的新型光接触型探针是一种有效的小分子抑制剂NLR家庭炎性型炎性型吡啶结构域3（NLRP3）蛋白，已证明可以抑制动物模型中的炎症。这项研究发现，MCC950可以与靶标除了迄今为止尚未鉴定的药物以外的其他靶标相关联。如果无关的生物学途径无意间中断，这些脱靶相互作用可能会导致毒性。

“我们将光接亲和力标记（PAL）和热蛋白分析（TPP）和蛋白质组学与有效的NLRP3抑制剂MCC950的身份蛋白靶标一起使用。我们将碳酸酐酶2（CA2）鉴定为生物学相关浓度的MCC950的脱靶蛋白。这项工作突出了化学生物学工具和蛋白质组学在靶标识别和验证中的强大范围。”肯尼迪。

新开发的工具，例如上述探针，提供了一种有效的方法来确认药物 - 目标相互作用。通过了解这种相互作用，可以使用药物化学方法进一步优化化合物，以提高选择性和对靶标的亲和力。相比之下，如果没有事先了解药物 - 靶标相互作用，进一步优化药物的特征可能是具有挑战性的，这可能是表型筛选方法的限制。换句话说，基于目标的药物发现使研究人员可以通过增强药物设计比利时罗马尼亚比分直播来隔离问题并有效地解决问题。

当基因和疾病之间存在良好的联系，这不仅适用于单基因疾病，而且还适用于常见疾病时，TBDD也特别有用。例如，发现在 PCSK9基因 人体血液中低密度脂蛋白（LDL）的水平升高，有时被称为“不良胆固醇”。这一发现最终导致了毒品的批准 alirocumab 和 生效 由FDA在2015年。两种药物都通过阻断PCSK9，降低LDL胆固醇并因此降低了心脏病的风险。

挑战基于目标的药物发现比利时罗马尼亚比分直播

然而，TBDD有局限性，其中之一是过于简化的测定。使用合成重组细胞的测定并不总是反映在完整生物的生理环境中发现的复杂性。实际上，在表型筛选工具（例如诱导多能干细胞）中的进展很大， 器官 ，，，， 片上的器官 ，高含有成像方法和基因编辑技术，例如CRISPR-CAS，已经有一个 再起 的 表型药物发现比利时罗马尼亚比分直播 在制药行业。

TBDD的另一个挑战是，药物可能作用于多个靶标，观察到的治疗功效可能并不总是归因于已鉴定的分子机制。例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 也可以治疗 通过调节炎症来抑郁。另一个著名的例子是 西地那非 （通常称为伟哥），该伟哥旨在治疗心血管疾病，但具有意外的药理学来减轻勃起功能障碍。此外，具有巨大的社会经济后果（如抑郁和肥胖）的常见疾病通常是多因素的，并且确定单个分子靶标会具有挑战性。如果可能存在不利副作用，那么降低许多风险因素中只有一个的治疗益处可能不会超过负面影响。

两全其美的

成功开发药物的理想策略是将基于目标和表型药物发现方法的最佳属性整合在一起。比利时罗马尼亚比分直播实际上，大多数成功的药物发现项目结合了对分子靶标的知识与生理相关的细胞测定，以比利时罗马尼亚比分直播识别分子作用机理。这很有用，因为随着这些药物发现方法的技术有所改善，有更大机会使用综合策略成功识别药物。比利时罗马尼亚比分直播

综合方法具有优势的另一个重要原因是，仍然对基本人类疾病生物学（因此，分子靶标）和当前疾病模型仍然没有充分了解人类疾病（因此，表型药物发现方法的不足）。比利时罗马尼亚比分直播例如，尽管在人类和小鼠模型中，阿尔茨海默氏病的分子驱动因素可能相似，但所产生的致病机制也有所不同。此外，大多数临床前动物模型无法忠实地捕获复杂的组织微环境的细节，例如在后期实体瘤中看到的细节患者异质性在细胞组成和突变中。缺乏高度预测性的动物模型和可量化的测定点，机械上对应于因果疾病生物标志物，这使得综合方法更强。

结论

平均而言，药物开发需要12年从开发时间到批准和推出产品。尽管不是完美的，但TBDD已证明是利用特定分子机制知识以识别和验证药物靶标的知识的强大方法。分子生物学和基因组学的持续发展将使人们对人类疾病生物学的更好理解，而机器学习可以进一步增强诸如高内感成像和计算建模以改善铅优化。尽管经常讨论作为相反的方法，但基于目标和表型的药物发现方法实际上可以互补并整合它们可能会增加成功开发药物的机会。比利时罗马尼亚比分直播