通过诱导的病毒模仿靶向癌症
通过诱导的病毒模仿靶向癌症
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来自桑福德·伯纳姆(Sanford Burnham Prebys)的研究人员已获得美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的两项赠款,总计440万美元,以研究一种新兴的治疗策略,称为病毒模仿。病毒模仿可重新激活我们基因组中的古代内源性逆转录病毒和逆转录子(请参阅灰色框),这些逆转录病毒通常被沉默。细胞内部这些抗病毒途径的唤醒会触发免疫反应随后将细胞靶向和破坏。
虽然先前已经鉴定出能够诱导病毒模仿的药物,但他们目前拥有一个致命的缺陷 - 无法区分癌细胞和正常细胞。结果,患者会造成严重的不良反应。
逆转座子是通过反转录复制的遗传因素RNA。这样,他们可以将所得的互补DNA(cDNA)整合到宿主细胞基因组中的新位点。
人类内源性逆转录病毒是遗传遗传元素,源自整个基因组演变的古代感染。他们解释大约8%人类基因组的属性,被归类为一种逆转录座子。
查尔斯·斯普鲁克博士同事正在努力了解特定途径(FBXO44/SUV39H1)在乳腺癌细胞中选择性地沉默内源性逆转录病毒和逆转录转座,以及是否可以暴露出可以通过治疗方法开发的脆弱性。捷克葡萄牙直播与Spruck交谈以了解更多。
Laura Lansdowne(LL):病毒模仿对“传统”癌症治疗策略有什么好处?
查尔斯·斯普鲁克(CS):许多癌症疗法由于对体内正常细胞的不良副作用而有明显的副作用。我们发现的途径是FBXO44/SUV39H1,是癌细胞特异性的,这意味着癌细胞需要它,但不是正常细胞所必需的。因此,针对该途径的药物预计有限的副作用。此外,病毒模仿已显示与其他癌症疗法协同作用。
LL:相关的之一赠款摘要提到FBXO44/SUV39H1介导的重复元件沉默是癌细胞的表观遗传脆弱性。您能告诉我们更多有关FBXO44/SUV39H1途径的信息吗?
CS:我们发现FBXO44/SUV39H1通过介导抑制性H3K9ME3的DNA复制叉处迅速沉默的内源性逆转录病毒和逆转录子座。染色质修饰。有趣的是,我们发现H3K9ME3修饰,FBXO44和SUV39H1在正常细胞中并未富含这些元素,而是在癌细胞中。这意味着癌细胞独特地依赖于H3K9me3修饰,以使这些元素沉默。因此,抑制FBXO44/SUV39H1途径可以预防H3K9ME3染色质的修饰,从而导致这些元素的重新激活并选择性地刺激癌细胞中的抗病毒途径。
LL:您能否详细说明您计划调查的FBXO44/SUV39H1途径的两个潜在治疗应用?
CS:我们目前正在使用临床前小鼠模型来研究FBXO44/SUV39H1靶向药物的各种治疗应用。一个正在增强免疫疗法响应雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌,基本上对免疫检查点阻滞治疗具有抗性。我们还发现,FBXO44/SUV39H1抑制作用促进了DNA复制叉的失速(也称为复制应力),因此我们正在研究抑制途径是否可以通过在诊所使用的药物协同作用,以防止该功能通过防止停滞叉叉的分辨率来协同。
LL:这种方法可以应用于乳腺癌以外的其他癌症吗?如果是这样,您是否希望在不久的将来进行任何特殊的癌症?
CS:我们目前正在研究肺,前列腺和结肠癌的途径,此外乳房(三阴性乳腺癌和ER+乳腺癌)。因此到目前为止,结果表明这些癌症也需要途径。
查尔斯·斯普鲁克(Charles Spruck)正在与技术网络执行编辑Laura Elizabeth Lansdowne发言。捷克葡萄牙直播