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药物 - 目标约束：最近的研究发展

出版：2021年6月25日

Laura Elizabeth Lansdowne

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药物 - 目标约束：最近的研究发展

出版：2021年6月25日

Laura Elizabeth Lansdowne

药物通过与特定疾病相关靶标相互作用来引起其所需的治疗作用。一旦发现靶标，就将药物分子筛选针对靶标，以识别与目标相互作用并调节其活性的靶标。药物 - 靶标结合亲和力（DTBA）是用于描述药物分子与其靶标之间结合强度的术语。能够准确预测药物 - 目标相互作用（DTI）和DTBA至关重要早期药物开发在药物重新利用期间。在这里，我们研究了该领域的一些最新研究发展。

优化活性物质和靶蛋白之间的相互作用

许多抗癌药通过阻止关键调解人的工作患病细胞中的异常信号传导。例如，阻止蛋白质“ FAK”的活性阻碍了乳腺癌细胞的迁移率，因此它们不太可能转移到人体的其他部位。但是，当抑制FAK时，密切相关的信号介质“ PYK2”会增加其活性并补偿FAK，从而阻碍了该药物的治疗作用。如果有可能抑制两个介体相同的抑制剂可以避免这种补偿。

研究人员调查了一些FAK抑制剂以确定其速率和使用各种计算模拟的结合持续时间。但是，所有抑制剂都以相似的速度绑定到FAK期间结合的不同，他们还指出，结合诱导了FAK的构象变化。“最佳”抑制剂在最长的持续时间内仍与FAK的装订袋有关。尽管大多数抑制剂也能够结合pyk2，但构象变化的变化很小，这意味着抑制剂更容易与靶标离解，从而阻碍了药物的治疗作用。

“到目前为止，很少关注药物结合的动力学特性。但是，现在该特性已成为开发旨在抑制其靶蛋白的更有效药物的重要参数……” -Stefan Knapp教授。歌德大学。

参考： Berger B-T，Amaral M，Kokh DB等。结构运动关系揭示了FAK抑制剂对PYK2的选择性机制。 细胞化学生物 。2021. doi： 10.1016/j.chembiol.2021.01.003

快速计算与机器学习的药物结合亲和力

研究人员开发了一种称为Deepbar的新方法，能够计算药物分子与其靶标之间的结合亲和力。DeepBar利用机器学习框架，称为深生成模型（DGM）和贝内特的接受率（BAR）快速计算结合自由能的方法。DGM是神经网络可以教导使用许多样品近似复杂的高维概率分布。条方法是一种使用来自多个状态的数据，以近似两个系统之间的自由能差。

“这项研究是将几十年来开发的传统计算化学方法与机器学习的最新发展相结合的一个例子，” -Xinqiang ding，博士后学会，麻省理工学院。

参考： Ding X和Zhang B. DeepBar：一种快速而精确的结合自由能计算方法。 J. Phys。化学Lett。 2021; 12：2509-2515。doi： 10.1021/acs.jpclett.1C00189

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药物动力学 - 关键定义

有关蛋白质结合的新细节可能导致更好的药物

赖斯大学科学家研究了负责稳定和/或破坏生物分子的关键部分的基本机制，以开发更有效的治疗剂。团队使用了原子尺度模型探索潜在结合位点内的生物分子 - 目标相互作用。他们证明，蛋白质中的特定“沮丧”序列对于使它们的功能并定位这些序列是必要的，可以实现具有更好安全性的相互作用和设计药物的更好特异性。

当“选择”位于生物分子结构内的特定位点的序列被“选择”时，就会出现沮丧的景观，从而使运动程度和与伴侣的相互作用程度。

“该方法能够迅速显示某种药物的结合位点是否会减少沮丧或将是一个沮丧的区域。如果分子结合后，该位点保持沮丧，蛋白质可能会重新排列，否则该药物可能会改变其方向。它可能引起副作用，” -彼得·沃利恩斯教授，莱斯大学。

参考： Chen，M.，Chen，X.，Schafer，N.P。等。在原子分辨率下测量二分子挫败感。 纳特社区。 2020; 11（5944）doi： 10.1038/S41467-020-19560-9

对肉毒杆菌毒素的轻微修改可能会提高结合并提高安全性

肉毒杆菌毒素（BONT）用于许多目的，例如作为慢性疼痛或化妆品减少细纹的治疗方法，但是当注射时可以分散到周围的组织中，从而产生副作用。研究人员现在表明，通过对美国食品药物管理局（FDA）批准的BONT形式进行小修改，可以改善药物与神经细胞的结合，从而提高效力和安全性。

众所周知，几个BONT在两个结合位点之间沿着氨基酸链具有延长的环，识别神经末端的受体。通过更换环路内的两个氨基酸，团队能够增强药物 - 目标结合体外。此外，研究人员进行了另外两次改动以进一步改善药物。与小鼠研究中的“原始”药物相比，这种新版本的BONT表现出了增加的效力。