发现与自身免疫性疾病相关的CTLA-4基因的一种变体在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中更频繁，他们对抗PD-1免疫疗法的反应异常高，而与免疫相关的副作用非常高。根据在可比的肺癌患者和健康个体中，根据在此期间提供的数据AACR年会2022年，4月8日至13日举行。

“免疫检查点蛋白PD-1/PD-L1的抑制剂已改变了癌症治疗局势。然而，在接受这种治疗的NSCLC患者中，反应和不可预测的不良事件（包括自身免疫反应）仍然存在很大的差异。“目前有限的生物标志物可以有效地预测这种可变性，而患者的遗传构成对反应的贡献的程度尚不清楚。”

与免疫相关的不良事件（IRAE）的发生 - 已知通过免疫疗法激活免疫系统而产生的副作用，与NSCLC患者的抗PD-1治疗的反应更高，对抗PD-1治疗的反应更高。

此外，艾伦（Allen）解释说，PD-1和第二种免疫检查点蛋白（例如CTLA-4）的结合封锁通常会导致更好的治疗结果，但以增加伊拉斯的成本，包括自身免疫性。

艾伦说：“这表明倾向于驱动自身免疫性并更好地反应癌症免疫疗法的倾向背后的共同机制。”“我们假设表现出更多反应的患者可能会在自身免疫性基因CTLA-4内携带基因突变，并且这些可能有助于提高更好的结果。”

为了检验这一假设，这项研究的作者对35名NSCLC患者的种系DNA进行了全基因组测序2或更高。在这些患者中，分析了包含CTLA-4基因的遗传区域中某些单核苷酸多态性（SNP）的频率，并将其与全基因组（PCAWG）共同泛滥的泛癌分析中的肺癌患者进行了比较。以及包括医学基因组参考文献（MGRB）中的无癌症和无痴呆症的老年人。

艾伦（Allen）及其同事确定了与其他两个队列相比，在异常响应者中更频繁的几个SNP。特别是，在15.7％的特殊响应者中，有一个SNP的频率是PCAWG队列中的患者的两倍，而MGRB队列中的患者的频率几乎高四倍。

艾伦说：“据报道，该SNP会影响CTLA-4免疫检查点蛋白的功能，以提高对自身免疫性疾病的敏感性，例如1型糖尿病和类风湿关节炎。”“我们队列中这种变体的富集提出了一种机制，可以通过这种机制来提出对治疗的反应。因此，该CTLA-4变体可用于识别将受益于抗PD-1治疗的患者。”

根据艾伦的说法，可以与现有生物标志物一起使用这种遗传变异的鉴定，以帮助选择可能对抗PD1/PD1/PD-L1检查点疗法的反应更好的NSCLC患者，以及患有更严重自身免疫副作用的风险。

作者目前正在将遗传反应生物标志物的搜索扩展到其他自身免疫连接基因，包括CTLA-4的相邻基因，例如CD28和ICOS。

艾伦说：“对这种遗传变异的免疫学影响的进一步分析也可以帮助我们更好地了解反应中当前变异性的基础机制，以及为什么有些患者在免疫检查点治疗后产生更严重的自身免疫性副作用。”“了解对这些药物的反应机制对于扩大其潜在的临床益处至关重要。”

这项研究的一个重要局限性是与非反应者缺乏直接比较，他们目前正在招募并正在进行测序以进行未来分析。此外，正如艾伦（Allen）所指出的那样，与整个基因组测序以及具有特殊免疫疗法反应的患者的稀有性相关的成本极大地限制了样本量。其他局限性包括患者人口统计学的差异，包括性别，年龄和吸烟状况，以及例外响应者队列与比较队列（MGRB和PCAWG）之间招募过程的差异，尽管在比较中考虑了这些差异。

这项研究由澳大利亚Bioplatforms，Kinghorn基金会和Garvan Institute资助。作者宣称没有利益冲突。

参考：Allen，I。665- CTLA-4单核苷酸多态性与对晚期非小细胞肺癌中抗PD1/PDL1免疫疗法的高反应之间的相关性。AACR年会；2022年4月8日至13日；路易斯安那州新奥尔良。https://www.aacr.org/meeting/aacr-anual-meeting-2022。2022年4月4日访问

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