1807年,卡斯帕威博士在一封给托马斯·杰斐逊写,”一个医生我所知道最成功的向我保证,他使用了面包片,滴的水和粉的山核桃灰烬,比所有其他药物放在一起。”

尽管早期的观察安慰剂被用于医学和接受安慰剂治疗的患者记录的好处,推动这些生理反应的精确机制- - - - - -或安慰剂效应- - - - - -仍然难以捉摸。

在最近的一次采访中,捷克葡萄牙直播有幸说话的泰德·j·克教授安慰剂研究的领军人物、学者东亚医学护理人文维度的重要性,目前已知的神经生物学和遗传学的安慰剂效应,非盲安慰剂研究和伦理在临床实践中使用安慰剂。

一个非同寻常的路径替代医学

“我非常参加反战运动在1960年代,民权运动的影响,越南战争。但在某些时候,我意识到我不得不谋生。我想,我为什么不研究这个奇怪的中国东西吗?”普彻克说到。

他为我提供了一些背景知识生活在这一时期,解释了一个特定的事件让他追求替代医学,特别是中药,作为一个职业:“有一个大陪审团听到在纽约市。我被要求证明关于我的一些朋友已经自杀,真正成为可怕的。”

然而,他意识到他不愿作证,并避免这么做,克搬到旧金山红卫兵的房子。红卫兵党是一个亚裔美国人组织成立于1969年,旧金山的唐人街的附属黑豹党据克。

“我在那里藏了三个月,在此期间我读中国国家新闻杂志北京审查,现在被称为北京周报。背面页的其他问题,刊登了一篇,说了一些的中医是一个伟大的宝库。”

他知道他不想追求一个“传统”的职业,决定研究亚洲医学。克于1971年来到中国,学习中国成为一个训练有素的医生澳门理工学院的中药。

当他在1976年回到美国,马萨诸塞州剑桥克开了一家小型私人执业。“我练习了很长一段时间在一家私人诊所和也有疼痛诊所在公立医院10年来,“他解释说。

正是在这段时间这个克开始注意到他的一些患者很快好转。“他们(患者)会走出我的办公室与我写的处方。但他们已经像他们变得更好,因为他们走了出去,他们的步态是乐观的,他们看起来更精神,”普彻克说到。

这迷惑他,发生了什么?“我只是紧紧抓住这个问题。我从未真正追求直到我招募了哈佛医学院研究替代医学。”

切换到安慰剂的研究

为了准备搬到哈佛,克开始研究与统计学家和流行病学家。“我有机会问一位伟大的20倍^th世纪的统计人员,弗雷德里克·Mosteller,他是我的一个伟大的导师和英雄,一个关键问题,将我的工作到底是什么?”

事实证明,克的工作是找出是否替代疗法不仅仅是安慰剂效应。但首先,他需要准确理解“安慰剂效应”一词是什么意思,所以克问他的导师:“他说,它(安慰剂效应)是一种惰性物质的影响- - - - - -和我心里想的什么也别说泰德,但这是一个矛盾- - - - - -物质的效果没有影响? '。所以,我开始怀疑我是否应该研究安慰剂效应而不是替代医学,因为没人知道。”

克交换并提交一些授予应用程序集中在美国国立卫生研究院的安慰剂效应,被批准,他的工作是大量资助。

“这是那一刻,我开始我的职业生涯作为安慰剂研究员,”普彻克说到。

显然不满意他的同事的术语的定义,我问克如何他将描述安慰剂效应:

“我会说,安慰剂效应是积极的好处,患者有时收到沉浸在临床交互。这与仪式,符号,文字,沉默的行为继续。”

他补充说,“我不想说的确切机制是什么,因为我想有更多的工作要做。我提供的是一个描述性的解释,我认为这是准确的。尽管我的同事不喜欢它,因为他们认为他们已经知道安慰剂效应是如何工作的。”

安慰剂医学与人文的价值维度的护理

2008年克等人发表了研究在BMJ探索安慰剂效应是否能瓦解成三个组件。以及这些组件是否可以重组产生增量改善症状,成人肠易激综合征(IBS)患者(N = 262)。试验参与者被随机分为三组:

• 第一组:评估和观察
• 第二组:治疗仪式(评估,再加上与截断患者安慰剂治疗- - - - - -专业人员互动)
• 组三:一个支持性的病人- - - - - -医生的关系。仪式(评估、加安慰剂治疗的患者- - - - - -专业人员互动)

“适当的救济”是第一组最低,在最高高在两组和三组。六周的试验表明,安慰剂的患者提供更多的治疗好处不仅仅是时间本身(没有治疗),但当安慰剂是加上了病人- - - - - -医生互动,显著提高救援。

把一根棍子一条蛇

大脑可以作为预测机器,这是克在他被详细讨论TEDMED说话2014年。他提供的例子“棒”我:“你在一个森林,你走,你知道森林充满了蛇。你看到一个细长的对象- - - - - -你大脑的视觉处理会看到对象作为一条蛇,即使它是一根棍子。”

预期机制对人类生存至关重要,克解释说,虽然他的蛇/棒的类比是容易消化,他更相关的例子在安慰剂的背景下:“当一个人感觉恶心,他们进入一个环境,旨在帮助他们,在这种环境下的人想要帮助你和获得的各种技术或治疗,社会让他们感觉更好,大脑的处理的感觉,自我意识和症状变化,有时在一个非常积极的方式。”

克强调他所说“标志性的实验”,由研究人员位于温哥华和发表在科学这演示了上述观点。团队试图确定机制安慰剂反应帕金森氏症患者。研究涉及六个参与者,都是最初的稳定剂左旋多巴- - - - - -多巴胺的前体用作多巴胺替代代理。所有六个然后将n这个药物,导致减少他们的大脑中多巴胺的水平。他们的症状恶化。

“多巴胺神经元的不点火中扮演着一个重要的角色,负责颤抖和刚度在帕金森氏症,”普彻克说到。使用正电子发射断层扫描,团队能够测量和可视化减少大脑中多巴胺的水平。

然后参与者给予安慰剂或原来左旋多巴的剂量。研究人员指出,对于那些给予安慰剂,有“大量内生纹状体中多巴胺的释放。”This increase in dopamine was equivalent to the levels of dopamine that would be observed if they had been given the stable dose of levodopa.

”有一个名副其实的药店在我们每一个人,”普彻克说到。

文字的力量

信息传达给病人时,医生提供处方被认为参与病人对治疗的方式。调查这一假说,克和他的同事们进行了一项研究,试图建立是否有可能改变偏头痛患者(N = 66)如何应对一个活跃的药物(Maxalt (rizatriptan))或安慰剂通过改变一个字。他们的发现发表在科学转化医学。

团队研究了459名偏头痛发作。在最初的会议记录他们的疼痛程度和相关症状的患者(30分钟,2.5小时后偏头痛发作),他们有6个信封包含药片被为每个未来六偏头痛发作。

这些信封,两人贴上“Maxalt”(普通的偏头痛药物的名称),两个信封被称为“安慰剂”时,和两个信封标签“Maxalt或安慰剂”。这药提供给参与者分辨。

当患者给予安慰剂贴上Maxalt,克解释说,“可能给他们的预期救援”,因为他们相信他们收到积极的药物,和平均个人报告疼痛减少30% 2.5小时。

当病人被给予Maxalt贴上安慰剂,平均减少了38%疼痛的病人在2.5小时。“当患者接受Maxalt贴上安慰剂,他们接受治疗的药物- - - - - -但没有任何积极的期望。”指出Rami Burstein该研究的资深作者之一,在一份新闻稿中关于学习。“这是一个试图孤立的药品效果Maxalt安慰剂效应。”Conversely, the inert placebo labeled as Maxalt was an attempt to isolate the impact of the placebo effects from pharmaceutical effect.

当病人被给予Maxalt贴上Maxalt,他们平均的疼痛减少了62%。

“尽管Maxalt优于安慰剂的减轻痛苦,我们发现,在三种消息或标签,安慰剂效应占至少50%的受试者的总体缓解疼痛,”普彻克说到。

安慰剂提供救济,但他们很少治疗

积极的治疗效果与安慰剂也不属于疾病的病理生理学改变,而是局限于疾病的症状表现。克解释说,虽然安慰剂不能缩小肿瘤,它能帮助改善症状管理,例如,癌症相关疲劳。

观点的文章,发表在新英格兰医学杂志》上克和美国生命伦理学家富兰克林·g·米勒指出,“虽然安慰剂可能提供救援,他们很少治疗”。

“安慰剂效应主要发生在疾病所描述的自我评估,医生们称之为主观的结果,例如,条件如疼痛、疲劳、恶心、偏头痛,肠易激综合症,”克笔记。

“没有一个安慰剂效应。我总是试图指定安慰剂效应,复数。它们是不同的在不同的疾病和疾病。安慰剂并不只有想象和思维,神经递质。例如,内啡肽以及内源性阿片类物质、大麻类、多巴胺和5 -羟色胺。我们知道neurobiologic机制和大脑回路参与诱发安慰剂反应,但很明显,有更多的复杂性。”

许多药物的作用机制通过这个电路工作,克补充道:“事实上,药物症状管理常常模仿人体已经可以做什么,而不是相反。”

虽然我们目前没有明确的整个过程背后有一个病人经历了安慰剂效应,克解释说,“我们有一个好的理解的小块拼图。”

他继续说道,“某些定量,相关的大脑区域参与当人们应对安慰剂。神经影像可以用来强调这些特定区域。”Studies have shown that regions including the rostral anterior cingulate cortex, the anterior insula, prefrontal cortex and amygdala are engaged during安慰剂镇痛。

药物基因组学和placebome

有新兴数据表明特定的遗传多态性可能增加安慰剂反应的可能性,这可能会影响在随机临床试验设计和治疗护理更普遍的是,克和他的同事注意到的分子医学的趋势。

“我们的团队是第一个团队找到安慰剂的遗传标记,我们遗传的最前沿的东西,”普彻克说到。

在2018年,凯瑟琳·t·霍尔约瑟夫Loscalzo和克发表了一篇文章ACS的化学神经科学对安慰剂反应基因的影响,他们创造了“placebome”在早期发表的论文分子医学的趋势。

根据大厅,这项研究的第一作者,“安慰剂的研究往往是多学科,和一些遗传学家或计算生物学家感兴趣的学习惰性干预措施的效果。甚至更少的资金来源有兴趣承担风险对安慰剂的回答这个问题。”

健壮的遗传学研究霍尔强调你需要大量的参与者:“基因影响行为的结果往往是小型和组合,是多个基因产品的交互影响这些影响。这么早工作在这个领域一直依靠二次分析的随机安慰剂对照试验的全基因组关联研究和候选基因分析小型的研究。”

的ACS的化学神经科学研究试图探讨遗传变异是否已知分子介导的信号通路,在个体对安慰剂的反应中发挥作用——可能导致可变性作为回应。霍尔等人进行了全面的文献综述,最后开发了一个算法来研究基因/蛋白质可能与安慰剂反应有关。他们创建了一个子集的蛋白质丰富的神经递质,激素和细胞因子,可以映射到疼痛,自主和免疫安慰剂反应通路。克和他的同事们发现许多基因/蛋白质是已知的药物靶点。

根据作者,15的药物类别,包括止痛剂,抑制食欲的药物和antidepressives映射显著placebome紧密。目前尚不清楚遗传变异在安慰剂反应途径如何可能影响临床研究,但进一步的研究placebome似乎支持这一假说,它可以修改治疗反应。

大厅进一步讨论这个,”基因- - - - - -药物相互作用可以掩盖真实的效果——有益的或有害的药物。评估临床试验的结果,我们依赖于平均水平。我们观察药物治疗的综合效应的胳膊,比较相同的安慰剂的手臂。如果有大的亚种群,安慰剂反应但不是药物,如果我们发现另一个子集相关逆响应相同的基因位点,即。,响应药物而不是安慰剂,当我们平均每个手臂,结果这些影响是戴面具的。”

尽管根据大厅,这是观察一次又一次在文献中,一些研究者感兴趣的进一步深入研究。这样做的原因,她相信,有一个强大的心态在临床实验他们的审判将是成功”,毕竟他们有一个引人注目的演示的作用机制,安全,并演示了好处小第一阶段甚至第二阶段的研究。”

“当他们到达第三阶段甚至大第二阶段阶段他们不希望失败。他们为什么要审判,如果他们真的相信他们将失去成百上千,成千上万的美元吗?当试验完成后,结果揭露了,太晚了,”霍尔补充道。

她继续说,“底线是,通常,安慰剂,打败他们,太晚了的最后审判。二次分析解剖发生皱眉,并有充分的理由。事后分析或事后才有用如果你能回去检查你的进一步研究。

在一个单独的出版,霍尔和他的同事们证明了某些多态性catechol-O-methyltransferase与安慰剂治疗IBS回应可能性更大。她还进行了二次分析的几个大规模的随机试验,其中包括儿童哮喘管理项目(哮喘)女性健康的基因组研究(心血管疾病和癌症)。

“我们在任何情况下观察到的基因- - - - - -药物和安慰剂,面具的真实影响药物的相互作用。然而,我们不能重新运行这些试验看看安慰剂效应,所以复制的这些发现他们前进缓慢发生的关键。”大厅的结论。

转变人们的知觉的安慰剂

周围有更多的证据浮出水面安慰剂反应的潜在机制,克认为医生越来越舒适的想法。然而,研究在这一领域仍在医学界边际因为不是许多团体获得资金。

“我们生活在一个pharmacocentric医学世界,安慰剂效应真的仍受到欺骗和诡计的概念。这是我的工作在过去的10年,尽我所能来改变,”克。为了改变人们的看法,克进行了一系列的“诚实”非盲安慰剂的研究,即安慰剂完全披露的研究参与者。

“我们生活在一个pharmacocentric医学世界,安慰剂效应真的仍受到欺骗和诡计的概念,“

早些时候在他的职业生涯中,克调查在双盲安慰剂的使用设置和在laboratory-deceptive情况下,但是每次发表的论文,他开始感觉越来越不安:“我正在做的事情并非道德可能在临床护理中,通过隐藏意义给予安慰剂,在双盲或deception-like场景。”

2010年,克了。他不相信安慰剂效应的传统观念是一个意识的过程。,患者认为他们接受一个活跃的药物,但事实上他们被分配安慰剂,他们开始感觉更好的原因。

“我的同事安东尼Lembo博士说:“这是你有过的愚蠢想法- - - - - -但是让我们这么做’,”克回忆说。通过给参与者诚实安慰剂(从每个参与者获得知情同意)和比较他们的数据不做控制,有可能看一个诚实的安慰剂,和不做控制的回归意味着(统计现象,能使自然变异重复数据似乎真正的改变)和自发缓解。

调查非盲安慰剂的效果

在一个《公共科学图书馆•综合》论文发表在2010年12月,克和他的同事们共享结果从单中心,随机和控制三个星期的研究旨在探讨如果欺骗性,non-concealed安慰剂(非盲安慰剂)管理优于不做控制,80年IBS患者。

作者发现,“病人非盲安慰剂在一个支持性的病人- - - - - -医生的关系和一个有说服力的理由有临床意义的症状改善明显优于对照组不做。”

因为这IBS审判,这被认为是第一个随机对照试验比较非盲安慰剂不做控制,克已经导致至少七欺骗性安慰剂的研究。

“我的目标是利用安慰剂效应诚实,让他们更多的功能性疾病的治疗选择的定义通过自我评估,如慢性疼痛、肠易激综合征,慢性疲劳和更年期潮热,”克说。

他继续说道,“我不确定它会被采用,但病人肯定会试试看。例如,患者遭受无情的不适,医生找不到任何原因,hypersensitization的障碍。”

“我们需要进行更多的试验,与更多或参与者,在持续时间长,产生更多的数据。但对于医生,有点不舒服,他们被教导要开药,效果超出了安慰剂,”普彻克说到。

克和他的团队正在越来越多的证据表明,安慰剂可以诚实地和有效地在这些类型的患者中,无副作用。

2021年,克和他的同事们发表的结果更大的六周IBS研究(N = 262)疼痛。“肠易激综合症最常见原因之一医疗咨询和旷工或学校。有效治疗IBS的选择有限,我们推测它可能会在伦理上利用安慰剂效应的临床益处,”说Anthony j . Lembo医学博士,贝斯以色列女执事医疗中心的医学教授,该研究的通讯作者。

“[…]百分之六十九的参与者接受非盲安慰剂报告临床有意义的改善他们的症状,”Lembo指出相关新闻稿。

此外,那些收到非盲安慰剂经验的改进明显大于那些报道由个人分配到不做控制臂。

没有区别在之间的症状改善程度,非盲双盲安慰剂组和安慰剂组。“事实上,这两组之间没有差别是惊人的,没有人可以很容易地解释——但w帽子一个强有力的声明对愈合的潜力,”普彻克说到。

消极的期望,无安慰剂效应尤甚于此

因素,促进有益的或“积极”安慰剂效应也有可能造成不利影响,称为概念的影响。”我的同事指概念,邪恶的双胞胎,但是我看到它更多的表兄,”克说。“在随机对照试验,无论你观察活跃的药物副作用的手臂(也有例外)你会得到安慰剂的学位。一些事件像心脏病你不会得到安慰剂的手臂,但是常见的症状如疲劳、头痛、恶心、头晕、不适、疼痛等可能发生在两个。”

克概念,指出各种原因影响可能发生,例如,这可能是因为安慰剂,但它也可以从张冠李戴。他阐述了,“一个人可以经历经常头痛,每周为例,他们开始采取一种新药,头疼。他们不会认为这是他们的一个通常的头痛,他们假设的药物。”

克强调,个人可以把副作用的药物实际上是由预期的负面影响或高度注意力“正常”日常不适:“背景噪音,被解释为安慰剂,这就是为什么概念,影响是非常大的。”

另一个关键考虑概念时,根据克,是机制。“这并不是说病人期望得到更好;我们知道这从神经影像学研究由我的团队,由其他研究团队已被复制。相反,当你看激活大脑中的概念的影响和评估的接触现象,它包括海马,这永远不会发生在安慰剂效应。”

“海马体,除此之外,参与焦虑,焦虑可以表现为头痛、皮疹等。但在概念,影响双盲临床试验,任何个人的研究,大多数概念的影响和积极的影响药物有同样的感觉。好的药物,该组织概念,影响不到效果的药物。概念和安慰剂效应的感觉相同的药物。”

”我的同事指概念,邪恶的双胞胎,但是我看到它更多的表兄,”

2022年1月,克和团队发表发现在《美国医学会杂志》网络开放在随机、安慰剂对照的无安慰剂效应尤甚于此COVID-19疫苗试验。的研究人员比较不良事件的发生率(AEs)报道,在安慰剂组和疫苗组在12出版物,总共45380名试验参与者安慰剂组(22578和22802年疫苗接受者)。

系统性AEs为35%的参与者在收到第一次剂量的安慰剂,头痛(19.6%)和疲劳(16.7%)最常见的报告为轻微症状。当地AEs(例如,疼痛或肿胀的现场管理)报告了16.7%的人接受安慰剂。

百分之四十六的参与者接受疫苗经历了一个系统性的AE。第二个剂量的安慰剂后,32%的参与者表示系统性报道当地的AE AE和12%。对于那些收到COVID-19疫苗,61%报道系统性AE之后第二个报道当地的AE剂量和73%。

基于这些数据,研究人员认为,76%的系统性AEs在第一剂量和52%的系统性AEs在第二次剂量实际上是概念反应。

“每100年COVID-19疫苗副作用的手臂,76相同的副作用被认为安慰剂的手臂,这意味着这些副作用实际上是概念反应,”普彻克说到。他指出,当他们能够识别概念反应,他们无法确定这些影响是焦虑的结果或由于张冠李戴。

安慰剂效应和贝叶斯的大脑

“我的大多数同事在安慰剂的研究说,安慰剂效应是由于期望。你希望得到更好的,这是一个自我实现的预言,你变得更好。那是真当你欺骗实验健康的法线。但是否期望产生安慰剂效应的证据在临床人群是局限于一个或两个实验在精神病学,”他指出。

克解释说的问题- - - - - -主体概念是没有明显的途径,从心灵到身体,反之亦然。虽然有越来越多的证据表明,神经递质和遗传学在安慰剂反应中发挥作用,具体的过程仍然是难以捉摸的。“如何服用安慰剂药丸在下腰痛提供救济的一些人一些时间吗?“他的问题。

一种理论能够解决这个问题与接受安慰剂治疗的机制,是有关中枢敏感化,意义,他们不努力摆脱病理生理学,摆脱由神经系统症状的放大。

“这是一个非常复杂的想法和不容易解释,尽管写的数篇论文,”普彻克说到。为了帮助解释这个理论,他股票的场景:“一个人经历背痛三个星期- - - - - -假设扭伤。但是伤害应该治愈…除了它不他们继续体验痛苦。病人访问多个医生,他们说“这都是在你的脑海中!”。被告知没有生理疼痛的原因不让他们更好,如果有的话,它将使情况变得更糟。”

人的痛苦不是不真实的,他们正在经历痛苦,只是在他们的躯体皮层高度敏感,尽管原始物理损伤愈合,根据克,为什么医生们无法找到潜在的病理生理学或“根源”的痛苦。

“自下而上的症状背痛的看法,尤其是其不健康的放大,通过神经分配系统包括中央发生敏化(神经过敏症)和慢性疼痛的情况下创建的认知症状,有时严重,当没有疾病低回来。”

克继续说,“病人的放大经历有一个很清晰的理论模型,它被称为贝叶斯大脑预测编码,”普彻克说到。“当你给予安慰剂,实际上你放大的拒绝一些人一些的时间。通路,使放大通路安慰剂的使用是一样的。”

当一个人感觉症状改善从一粒糖,相同的贝叶斯系统自动操作但相反的方向,有时会导致大脑减少疼痛的感觉。

根据克,都是与应用程序处理症状。“贝叶斯的大脑是一个非常复杂的系统;这是有关大脑计算的方式- - - - - -这不是一个有意识的过程。”

对那些有兴趣学习更多关于贝叶斯模型提供了一个不同的大脑如何感知症状和缓解,克强调了两个最近的出版物疼痛和BMJ。

实现安慰剂的力量

在克看来,最大的问题是,“为什么我们有一个偏见,偏见,对治疗方法的潜在价值吗?”

他为我提供了一个例子来证明他的观点:“1095年,教皇乌尔班二世宣布犹太医生不允许接触基督教患者或看到他们。也不是因为他们没有好的医生——事实上他自己的医生是一个犹太医生秘密- - - - - -当时是因为他们相信这是魔鬼的工作。你这里有愈合的一种方式,但你可能会说,这是生物医学的魔鬼的工作。”

从我们的谈话,我相信这是克是多学科的职业和替代医学的经验,让他去看别人的安慰剂效应的潜力除此之外,独特的定位是一位领袖。

他关闭我们的采访中说,

“我已经安慰剂多年的学生,和我摔跤,但我知道那里的东西,和我的工作是最终把它从边缘医药治疗的一个核心问题。”

泰德·j·克教授说,劳拉·伊丽莎白·兰斯顿管理编辑技术网络。捷克葡萄牙直播