一项研究检查患有罕见疾病的人的基因突变，阻止他们出汗或感到疼痛可能会指向识别患有慢性疼痛的人的新药物目标。

慢性疼痛和阿片类药物危机

慢性疼痛会影响5000万成年人在美国，管理危机的努力产生了灾难性的后果。阿片类药物危机困扰美国已有二十年了，始于成瘾性阿片类药物缓解药物的营销。临床医生为帮助遭受严重患者的努力，热情地开了这些药物，导致了流行病上瘾的是，普渡制制药公司（Purdue Pharma）知道他们的阿片类药物oxycontin令人上瘾，但在营销中却假装了3.65亿美元的罚款。迫切需要新的，非添加性的化合物来治疗疼痛。圣保罗大学的助理教授，研究的高级作者助理教授Deborah Schechtman说：“慢性疼痛是一个全球公共卫生问题。”捷克葡萄牙直播技术网络。

一个极为罕见的状况

Schechtman和她的团队检查了来自231例极罕见病患者的遗传数据，称为先天性不敏感性止血病（CIPA）。大约有1.25亿人中有1人受到CIPA的影响，这会导致痛苦（感到疼痛的能力），无法出汗，还会产生更广泛的症状，例如发育迟缓和智力障碍。

CIPA是由一个称为的基因突变引起的NTRK1，它编码大脑中的重要受体，肌球蛋白受体激酶A（TRKA）。TRKA被称为神经生长因子（NGF）的分子激活，该分子在大脑发育过程中导致疼痛感应神经元的形成。

在成熟的大脑中，NGF和TRKA信号传导导致炎症和神经疼痛。CIPA对这一途径的影响使患者的基因数据成为该组的明显目标。“ TRKA突变可能会完全废除NGF信号，并且患有这些突变的患者不会感到疼痛。学习不同的突变如何影响疼痛信号传导途径可能有助于识别新的靶标并发展新药物。” Schectman解释说。

Schechtman在试图通过TRKA或NGF HIT障碍物广泛抑制信号传导的小鼠的先前研究说：“废除[...] NGF信号传导可能会影响神经元的重塑，从而产生不必要的副作用。专门识别由NGF介导的途径，导致疼痛，不会影响神经元重塑并抑制这些途径可能会减少副作用。”

映射突变

为了检查可能导致疼痛的确切突变，该团队将CIPA患者的遗传数据映射到了TRKA的模拟3D模型上。团队确定了整个467个突变NTRK1基因。他们指出，其中许多突变影响了一个称为激酶结构域的区域，该区域在加快涉及受体的化学反应方面发挥了作用。

基于以前的证据，Schechtman和Team知道一种称为磷脂酶 - γ的酶（PLCγ）可能在TRKA疼痛信号中发挥作用。他们指出，CIPA患者的许多突变中断了TRKA激酶结构域和PLC之间的结合γ。

m仿真破坏痛苦路径

该团队决定采用一些副本来对痛苦途径进行自己的破坏。他们创造了一个模仿，可以欺骗plcγ与之结合而不是Trka，减少通过该分子发出疼痛信号。

研究人员表明，他们的诱饵分子TAT-PQYP按照人类胚胎肾细胞的目的工作，然后继续证明注射分子的小鼠对炎症性疼痛的敏感性降低。

作者对他们的发现谨慎 - 所分析的途径很复杂，并且在不同的生化过程中通常可以发挥许多作用，这可能会导致意外的副作用。但是Schechtman清楚地知道需要继续进行此类研究以寻找慢性疼痛患者的解决方案。“这些患者中约有50％对所有可用的药物难治性。对疼痛途径的了解更多，可以帮助识别新靶标并开发新的治疗药物。”她总结说。

参考：Moraes BC，Ribeiro-Filho HV，RoldãoAP等。先天性对疼痛不敏感的患者的TRKA突变的结构分析显示PLCγ作为镇痛药靶。科学。信号。2022;15. doi：10.1126/scisignal.ABM6046